上世纪上半叶，人们放弃了对乙醇酸和其他 α- 羟基酸合成材料的进一步开发研究，因为由此产生的聚合物太不稳定，无法用于长期工业用途。然而，在过去的三十年中，这种导致生物降解的不稳定性已被证明在医疗应用中具有极大的重要性。以乙醇酸和乳酸为原料制备的聚合物在医疗行业得到了广泛应用，首先是 20 世纪 60 年代首次获得批准的生物降解缝合线。

从那时起，基于乳酸和乙醇酸以及其他材料（包括聚（二氧杂环戊酮）、聚（三亚甲基碳酸酯）共聚物和聚（ε-己内酯）均聚物和共聚物）的各种产品已被认可用作医疗设备。除了这些已获批准的器械外，聚酸酐、聚原酸酯、聚磷酸盐和其他可生物降解聚合物的大量研究仍在继续。

可生物降解的血管内支架原型由聚丙交酯和三亚甲基碳酸酯的混合物模塑而成。

为什么医生希望材料降解？原因可能有多种，但最基本的原因是医生希望拥有一种可以用作植入物并且不需要第二次手术干预即可移除的装置。除了无需二次手术外，生物降解还具有其他优点。例如，用硬质、不可生物降解的不锈钢植入物固定骨折的骨头，在移除植入物时有发生骨折的趋势。由于应力由坚硬的不锈钢承担，骨在愈合过程中无法承受足够的负荷。然而，用生物可降解聚合物制备的植入体可以以一定的速度降解，从而缓慢地将负荷转移到愈合的骨骼上。生物可降解聚合物具有巨大潜力的另一个令人兴奋的用途是作为药物输送的基础，既可单独作为药物输送系统，也可与医疗设备结合使用。

聚合物科学家与设备和医疗领域的科学家密切合作，在过去 50 年中取得了巨大进步。本文将重点介绍其中的一些进展。我们还将回顾聚合物的化学性质，包括合成和降解，介绍如何通过适当的合成控制（如共聚物成分）来控制特性，强调加工和处理的特殊要求，并讨论一些基于这些材料的商业设备。

一、聚合物化学 

生物降解聚合物可以是天然的，也可以是合成的。一般来说，合成聚合物比天然材料具有更大的优势，因为与天然材料相比，合成聚合物可以进行定制，以提供更广泛的特性和更可预测的批次间一致性。合成聚合物也是一种更可靠的原料来源，不会产生免疫原性问题。

表 I. 常见可生物降解聚合物的特性。

选择用作生物材料的聚合物的一般标准是使其机械性能和降解时间与应用需求相匹配 （见表 I）。适合特定应用的理想聚合物应具备以下条件

• 具有与应用相匹配的机械特性，在周围组织愈合之前保持足够的强度。

• 不会引起炎症或毒性反应。

• 达到目的后在体内代谢，不留痕迹。

• 易于加工成最终产品形式。

• 可接受的保质期。

• 很容易消毒。

影响生物可降解聚合物机械性能的因素是聚合物科学家所熟知的，包括单体选择、引发剂选择、加工条件和添加剂的存在。这些因素反过来又会影响聚合物的亲水性、结晶度、熔融温度和玻璃化温度、分子量、分子量分布、端基、序列分布（随机与块状）以及残留单体或添加剂的存在。此外，聚合物科学家在研究可生物降解材料时，必须评估这些变量对生物降解的影响。

生物降解是通过合成在主链中具有水解不稳定键的聚合物来完成的。具有这种特性的最常见的化学官能团是酯、酸酐、原酸酯和酰胺。我们将在本文后面讨论影响生物降解的重要特性。

下一节将概述目前正在使用或研究的合成生物可降解聚合物，这些聚合物可用于伤口缝合（缝合线、订书钉）、骨科固定装置（销、杆、螺钉、平头钉、韧带）、牙科应用（引导组织再生）、心血管应用（支架、移植物）和肠道应用（吻合环）。大多数市售可生物降解装置是由乙交酯和丙交酯的均聚物或共聚物组成的聚酯。还有由三亚甲基碳酸酯和ε-己内酯的共聚物制成的装置，以及由聚二氧环己酮制成的缝合产品。

聚乙交酯（PGA）。聚乙交酯是最简单的线性脂肪族聚酯。20 世纪 60 年代，Davis and Geck 公司利用 PGA 开发出第一种完全合成的可吸收缝合线，并以 Dexon 为商品名在市场上销售。乙交酯单体由乙醇酸二聚合成。开环聚合可产生高分子量材料，残余单体含量约为 1-3%（见图 1）。PGA 结晶度高（45-55%），熔点高（220-225°C），玻璃化转变温度为 35-40°C。由于结晶度高，它不溶于大多数有机溶剂，但六氟异丙醇等高氟有机溶剂除外。PGA 纤维具有高强度和高模量，但硬度太高，无法用作缝合线（除非以编织材料的形式）。PGA 缝线在 2 周后失去约 50% 的强度，在 4 周时失去 100% 的强度，并在 4-6 个月内完全吸收。乙交酯与其他单体共聚可降低所得纤维的刚度。

图 1. 聚乙交酯 (PGA) 的合成。

聚丙交酯（PLA）。丙交酯是乳酸的环状二聚体，有两种光学异构体：d 和 l。L-丙交酯是天然存在的异构体，而dl-丙交酯是d-丙交酯和l-丙交酯的合成混合物。L-丙交酯的均聚物（LPLA）是一种半结晶聚合物。这些类型的材料具有高拉伸强度和低伸长率，因此具有高模量，使其更适合承载应用，例如骨科固定和缝合。聚(dl-丙交酯) (DLPLA) 是一种无定形聚合物，其两种异构体形式的乳酸呈随机分布，因此无法排列成有组织的晶体结构。这种材料具有较低的拉伸强度、较高的伸长率和更快的降解时间，使其作为药物输送系统更具吸引力。聚(L-丙交酯)结晶度约为37%，熔点为175—178℃，玻璃化转变温度为60—65℃。LPLA的降解时间比DLPLA慢得多，需要2年以上才能完全吸收。已制备L-丙交酯和dL-丙交酯的共聚物来破坏L-丙交酯的结晶度并加速降解过程。

聚(ε-己内酯)。ε-己内酯开环聚合得到半结晶聚合物，熔点为59—64℃，玻璃化转变温度为—60℃（见图2）。该聚合物被认为是组织相容性的，并在欧洲用作可生物降解的缝合线。由于均聚物的降解时间约为 2 年，因此人们合成了共聚物以加快生物吸收速率。例如，ε-己内酯与dl-丙交酯的共聚物产生了具有更快降解速率的材料。ε-己内酯与乙交酯的嵌段共聚物与纯 PGA 相比硬度更低，Ethicon 正将其作为单丝缝合线出售，商品名为 Monacryl。

图 2. 聚（ε-己内酯）的合成。

聚二氧环己酮（聚醚酯）。对二氧环己酮的开环聚合（见图 3）产生了第一个经过临床测试的单丝合成缝合线，称为 PDS（由 Ethicon 销售）。该材料的结晶度约为55%，玻璃化转变温度为—10至0℃。聚合物应在尽可能低的温度下进行加工，以防止解聚回单体。聚二氧环己酮已证明对植入没有急性或毒性作用。单丝在 3 周后失去 50% 的初始断裂强度，并在 6 个月内被吸收，与 Dexon 或其他用于缓慢愈合伤口的产品相比更具有优势。

图 3. 聚（二氧环己酮.ε-己内酯）的合成。

聚(丙交酯-共-乙交酯)。以聚乙交酯和聚（L-丙交酯）特性为起点，可以将两种单体共聚以扩展均聚物特性的范围（见图4）。乙交酯与 L-丙交酯和 dl-丙交酯的共聚物已开发用于设备和药物输送应用。值得注意的是，共聚物组成与材料的机械性能和降解性能之间不存在线性关系。例如，50% 乙交酯和 50% dl-丙交酯的共聚物比任何一种均聚物的降解速度更快（见图 5）。L-丙交酯与 25-70% 乙交酯的共聚物是无定形的，因为其他单体破坏了聚合物链的规则性。Ethicon 开发了一种 90% 乙交酯和 10% L-丙交酯的共聚物，作为可吸收缝合材料，商品名为 Vicryl。它会在 3-4 个月内吸收，但强度保持时间稍长。

图 4.聚(丙交酯-共-乙交酯).ε-己内酯)的合成。

图 5. 植入大鼠组织中的 PLA 和 PGA 均聚物和共聚物的半衰期。

乙交酯与三亚甲基碳酸酯 (TMC) 的共聚物，称为聚乙醇酸酯（见图 6），已被制备成缝合线（Maxon，由 Davis 和 Geck 设计）以及平头钉和螺钉（Acufex Microsurgical）。通常，这些以 2:1 乙交酯：TMC 比例制备为 A-B-A 嵌段共聚物，具有乙交酯-TMC 中心嵌段 (B) 和纯乙交酯末端嵌段 (A)。这些材料比纯 PGA 具有更好的柔韧性，并且在大约 7 个月内被吸收。乙交酯还与 TMC 和对二氧杂环己酮（Biosyn，United States Surgical Corp. 生产）聚合，形成三元聚合物缝合线，可在 3-4 个月内吸收，并且与纯 PGA 纤维相比硬度更低。

图 6. 聚乙醇酸酯的合成。

正在开发中的其他聚合物。由乙交酯、丙交酯、己内酯、对二氧环己酮和三亚甲基碳酸酯的均聚物或共聚物制成的器械已获 FDA 批准上市。然而，许多其他聚合物正在研究用作生物可降解设备的材料。

除了适用于医疗用途外，可生物降解聚合物还是包装和其他消费应用的绝佳选择。许多公司正在评估生产低成本生物可降解聚合物的方法。一种方法是对聚合物进行生物工程合成，利用微生物来生产储能聚酯。这些材料的两个例子——聚羟基丁酸酯 (PHB) 和聚羟基戊酸酯 (PHV)——可作为共聚物以商品名 Biopol 商购，并已被研究用于医疗器械（见图 7）。PHB 均聚物是结晶性且脆性的，而 PHB 与 PHV 的共聚物结晶性较低，更柔韧且更易于加工。这些聚合物通常需要酶的存在才能进行生物降解，但可以在多种环境中降解，并且正在考虑用于多种生物医学应用。

图 7. 两种生物工程聚酯的分子结构，需要特定的酶进行生物降解。

鉴于合成聚（氨基酸）在自然界中广泛存在，使用合成聚（氨基酸）作为生物医学设备的聚合物似乎是一个合理的选择。然而，在实践中，纯的不溶性聚氨基酸由于其高结晶度而几乎没有实用性，这使得它们难以加工并导致降解相对缓慢。链中具有超过三个氨基酸的聚合物的抗原性也使得它们不适合在体内使用。为了解决这些问题，通过使用酪氨酸衍生物合成了修饰的“伪”聚（氨基酸）。例如，酪氨酸衍生的聚碳酸酯是可用作骨科植入物的高强度材料。还可以共聚聚（氨基酸）以改变其性能。研究最广泛的一类是聚酯酰胺。

二、术语说明 

聚合物通常根据合成它的单体来命名。例如，乙烯用于生产聚乙烯。对于乙醇酸和乳酸，在聚合之前制备并纯化中间体环状二聚体。这些二聚体分别称为乙交酯和丙交酯。尽管大多数时候都提到聚乙交酯或聚丙交酯，但您也会发现提到聚乙醇酸和聚乳酸。聚(丙交酯)以两种立体形式存在，用d或l表示右旋或左旋，或者用dl表示外消旋混合物。

寻找用于药物输送的新候选聚合物也可能为医疗设备应用提供潜力。在药物输送过程中，配方科学家不仅关心药物在保质期内的稳定性，还关心植入后的稳定性，此时药物可能在植入物中停留 1-6 个月或更长时间。对于水解不稳定的药物，吸水的聚合物可能是禁忌的，研究人员已经开始评估通过表面侵蚀而不是通过本体水解降解降解的疏水性聚合物。这些聚合物有两类：聚酐和聚原酸酯。

聚酸酐是通过二酸分子熔融缩聚脱水合成的（见图 8）。根据所选单体的疏水程度，降解时间可以从几天到几年调整。该材料主要通过表面侵蚀进行降解，并具有出色的体内相容性。到目前为止，它们仅被批准作为药物输送系统销售。Gliadel 产品专为在大脑中输送化疗药物 BCNU 而设计，于 1996 年获得 FDA 的监管许可，由 Guilford制药公司生产。

图 8. 聚（SA-HDA 酸酐）的分子结构。

Alza Corp 和 SRI International 在 20 世纪 70 年代首次对聚原酸酯进行了研究，旨在寻找用于药物输送应用的新型合成可生物降解聚合物（见图 9）。这些材料在合成方面经历了几代改进，现在可以在室温下聚合，而不会形成缩合副产物。聚原酸酯是疏水性的，具有对酸敏感但对碱稳定的水解键。它们通过表面侵蚀而降解，并且可以通过加入酸性或碱性赋形剂来控制降解速率。

图 9. 聚原酸酯的分子结构。

三、包装与灭菌 

由于可生物降解聚合物水解不稳定，因此水分的存在会导致它们在储存、加工过程中和设备制造后降解。理论上，水解不稳定性的解决方案很简单：消除水分，从而消除降解。然而，由于这些材料具有天然的吸湿性，因此很难实现除水并保持聚合物不含水。所合成的聚合物具有相对较低的水含量，因为单体中的任何残余水都在聚合反应中被耗尽。聚合物在制造后会被快速包装——通常在惰性气氛或真空下双层包装。袋子的材料可以是聚合物或箔，但必须具有高度的防水渗透性。为了最大限度地减少水分的影响，聚合物通常储存在冰箱中。包装好的聚合物在打开时应始终处于室温，以最大程度地减少冷凝，并且应尽可能少地在环境大气条件下进行处理。正如预期的那样，生物降解率、储存稳定性和聚合物性能之间存在关系。例如，较亲水的乙交酯聚合物比由较疏水的丙交酯制备的聚合物对水解降解更敏感。

最后的包装包括将缝合线或装置放入密闭、防潮的容器中。还可以添加干燥剂，进一步降低湿度的影响。例如，缝合线被包裹在特制的干燥纸托上，纸托起到干燥剂的作用。在某些情况下，成品装置可以存放在环境温度以下，以防止降解。

含有可生物降解聚合物的设备不能进行高压灭菌，必须通过伽马射线或电子束辐照或暴露于环氧乙烷（ETO）气体中进行灭菌。不过，辐照和环氧乙烷灭菌都有一定的缺点。辐照，尤其是剂量超过 2 兆赫时，会引起聚合物链的显著降解，导致分子量降低，并影响最终的机械性能和降解时间。聚乙交酯、聚丙交酯和聚二氧环己酮对电离辐射特别敏感，这些材料在设备应用中通常采用环氧乙烷灭菌。由于剧毒的环氧乙烷会带来安全隐患，因此在最终包装前必须非常小心，确保从设备中清除所有气体。在提交设备进行灭菌时，还应考虑温度和湿度条件。温度必须保持在聚合物的玻璃化转变温度以下，以防止部件的几何形状在灭菌过程中发生变化。如有必要，可在辐照过程中将部件保持在 0℃ 或更低温度。

四、加工 

所有市售的生物可降解聚合物都可以通过注塑、挤出和压缩成型等传统方法进行熔融加工。与包装一样，在熔融加工之前，需要特别注意排除材料中的水分，以防止水解降解。在加工前必须特别注意聚合物的干燥，并在加工过程中严格排除湿气。

由于大多数生物可降解聚合物都是通过开环聚合反应合成的，因此正向反应或聚合反应与导致单体形成的反向反应之间存在热力学平衡。过高的加工温度可能会导致在成型或挤出过程中形成单体。过量单体的存在会起到增塑剂的作用，改变材料的机械性能，并催化设备的水解，从而改变降解动力学。因此，应尽可能在最低温度下加工这些材料。